VIRUS PROGRAMADOS PARA COMBATIR BACTERIAS RESISTENTES A LOS MEDICAMENTOS
Los ingenieros del MIT han programado virus llamados bacteriófagos para matar diferentes cepas de E. coli, haciendo mutaciones en una proteína viral que se une a las células huésped.
Al ajustar los genomas de bacteriófagos, el equipo del MIT crea una nueva arma para combatir las infecciones.
En la batalla contra la resistencia a los antibióticos, muchos científicos han estado tratando de desplegar virus naturales llamados bacteriófagos que pueden infectar y matar bacterias.
Los bacteriófagos matan a las bacterias a través de diferentes mecanismos que los antibióticos, y pueden atacar cepas específicas, lo que las convierte en una opción atractiva para superar la resistencia a múltiples fármacos. Sin embargo, encontrar y optimizar rápidamente bacteriófagos bien definidos para usar contra un objetivo bacteriano es un desafío.
En la batalla contra la resistencia a los antibióticos, muchos científicos han estado tratando de desplegar virus naturales llamados bacteriófagos que pueden infectar y matar bacterias.
Los bacteriófagos matan a las bacterias a través de diferentes mecanismos que los antibióticos, y pueden atacar cepas específicas, lo que las convierte en una opción atractiva para superar la resistencia a múltiples fármacos. Sin embargo, encontrar y optimizar rápidamente bacteriófagos bien definidos para usar contra un objetivo bacteriano es un desafío.
En un nuevo estudio, los ingenieros biológicos del MIT demostraron que podían programar rápidamente bacteriófagos para matar diferentes cepas de E. coli al hacer mutaciones en una proteína viral que se une a las células huésped. Los investigadores descubrieron que estos bacteriófagos diseñados también tienen menos probabilidades de provocar resistencia en las bacterias.
Los virus diseñados podrían combatir la resistencia a los medicamentos
"Como vemos cada vez más en las noticias, la resistencia bacteriana continúa evolucionando y es cada vez más problemática para la salud pública", dice Timothy Lu, profesor asociado de ingeniería eléctrica y ciencias de la computación y de ingeniería biológica del MIT. "Los fagos representan una forma muy diferente de matar bacterias que los antibióticos, que es complementaria a los antibióticos, en lugar de tratar de reemplazarlos".
Los investigadores crearon varios fagos diseñados que podrían matar a E. coli cultivada en el laboratorio. Uno de los fagos recientemente creados también fue capaz de eliminar dos cepas de E. coli que son resistentes a los fagos naturales de una infección de la piel en ratones.
Los investigadores crearon varios fagos diseñados que podrían matar a E. coli cultivada en el laboratorio. Uno de los fagos recientemente creados también fue capaz de eliminar dos cepas de E. coli que son resistentes a los fagos naturales de una infección de la piel en ratones.
Lu es el autor principal del estudio, que aparece en la edición del 3 de octubre de Cell. El postdoc MIT Kevin Yehl y el ex postdoc Sebastien Lemire son los autores principales del artículo.
Virus diseñados
La Administración de Alimentos y Medicamentos ha aprobado un puñado de bacteriófagos para matar bacterias dañinas en los alimentos, pero no se han utilizado ampliamente para tratar infecciones porque encontrar fagos que se dirigen naturalmente al tipo correcto de bacterias puede ser un proceso difícil y lento.
Para facilitar el desarrollo de tales tratamientos, el laboratorio de Lu ha estado trabajando en "andamios" virales diseñados que pueden ser fácilmente reutilizados para atacar diferentes cepas bacterianas o diferentes mecanismos de resistencia.
"Creemos que los fagos son un buen juego de herramientas para matar y derribar los niveles de bacterias dentro de un ecosistema complejo, pero de una manera específica", dice Lu.
En 2015, los investigadores utilizaron un fago de la familia T7, que mata naturalmente a E. coli, y demostraron que podían programarlo para atacar a otras bacterias intercambiando diferentes genes que codifican las fibras de la cola, la proteína que los bacteriófagos usan para engancharse receptores en las superficies de las células huésped.
Para facilitar el desarrollo de tales tratamientos, el laboratorio de Lu ha estado trabajando en "andamios" virales diseñados que pueden ser fácilmente reutilizados para atacar diferentes cepas bacterianas o diferentes mecanismos de resistencia.
"Creemos que los fagos son un buen juego de herramientas para matar y derribar los niveles de bacterias dentro de un ecosistema complejo, pero de una manera específica", dice Lu.
En 2015, los investigadores utilizaron un fago de la familia T7, que mata naturalmente a E. coli, y demostraron que podían programarlo para atacar a otras bacterias intercambiando diferentes genes que codifican las fibras de la cola, la proteína que los bacteriófagos usan para engancharse receptores en las superficies de las células huésped.
Si bien ese enfoque funcionó, los investigadores querían encontrar una manera de acelerar el proceso de adaptación de los fagos a un tipo particular de bacteria. En su nuevo estudio, idearon una estrategia que les permite crear y probar rápidamente un número mucho mayor de variantes de fibra de cola.
A partir de estudios previos de estructura de fibra de cola, los investigadores sabían que la proteína consiste en segmentos llamados láminas beta que están conectados por bucles. Decidieron intentar mutar sistemáticamente sólo los aminoácidos que forman los bucles, preservando al mismo tiempo la estructura de la hoja beta.
"Identificamos regiones que pensamos que tendrían un efecto mínimo en la estructura proteica, pero que serían capaces de cambiar su interacción de unión con las bacterias", dice Yehl.
Crearon fagos con alrededor de 10.000.000 de fibras de cola diferentes y los probaron contra varias cepas de E. coli que habían evolucionado para ser resistentes al bacteriófago no diseñado. Una forma en que E. coli puede llegar a ser resistente a los bacteriófagos es mutando los receptores "LPS" para que se acorten o falten, pero el equipo del MIT encontró que algunos de sus fagos diseñados podrían matar incluso cepas de E. coli con receptores LPS mutados o faltantes.
Esto ayuda a superar uno de los factores limitantes en el uso de fagos como antimicrobianos, que es que las bacterias pueden generar resistencia mediante la mutación de receptores que los fagos utilizan para entrar en bacterias, dice Rotem Sorek, un profesor de genética molecular en el Weizmann Instituto de Ciencias.
"A través de una comprensión profunda de la biología que implica el reconocimiento de las bacterias fago, junto con enfoques inteligentes de bioingeniería, Lu y su equipo lograron diseñar una gran biblioteca de variantes de fago, cada una de las cuales tiene el potencial de reconocer una receptor diferente. Muestran que el tratamiento de bacterias con esta biblioteca en lugar de con un solo fago limita la aparición de resistencia", dice Sorek, que no participó en el estudio.
Otros objetivos
Lu y Yehl ahora planean aplicar este enfoque para apuntar a otros mecanismos de resistencia utilizados por E. coli, y también esperan desarrollar fagos que pueden matar otros tipos de bacterias dañinas. "Esto es sólo el principio, ya que hay muchos otros andamios virales y bacterias a las que atacar", dice Yehl. Los investigadores también están interesados en el uso de bacteriófagos como una herramienta para atacar cepas específicas de bacterias que viven en el intestino humano y causan problemas de salud.
"Ser capaz de golpear selectivamente esas cepas no beneficiosas podría darnos muchos beneficios en términos de resultados clínicos humanos", dice Lu.
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