ENCONTRAMOS Y PROBAMOS 47 MEDICAMENTOS ANTIGUOS QUE PODRÍAN TRATAR EL CORONAVIRUS
Los resultados muestran pistas prometedoras y una forma completamente nueva de combatir COVID-19
08 de Mayo de 2021
Cuanto más sepan los investigadores cómo el coronavirus ataca, invade y secuestra las células humanas, más efectiva es la búsqueda de drogas para combatirlo. Esa fue la idea que mis colegas y yo esperábamos que fuera cierto cuando comenzamos a construir un mapa del coronavirus hace dos meses. El mapa muestra todas las proteínas del coronavirus y todas las proteínas encontradas en el cuerpo humano con las que esas proteínas virales podrían interactuar.
En teoría, cualquier intersección en el mapa entre proteínas virales y humanas es un lugar donde las drogas podrían combatir el coronavirus. Pero en lugar de tratar de desarrollar nuevos medicamentos para trabajar en estos puntos de interacción, recurrimos a los más de 2,000 medicamentos únicos ya aprobados por la FDA para uso humano. Creíamos que en algún lugar de esta larga lista habría algunos medicamentos o compuestos que interactúan con las mismas proteínas humanas que el coronavirus.
Teníamos razón
Nuestro equipo multidisciplinario de investigadores de la Universidad de California en San Francisco, llamado QCRG, identificó 69 medicamentos y compuestos existentes con potencial para tratar COVID-19. Hace un mes, comenzamos a enviar cajas de estos medicamentos al Institut Pasteur en París y al Monte Sinaí en Nueva York para ver si realmente luchan contra el coronavirus.
En las últimas cuatro semanas, hemos probado 47 de estos medicamentos y compuestos en el laboratorio contra el coronavirus vivo. Me complace informar que identificamos algunos cables de tratamiento fuertes e identificamos dos mecanismos separados sobre cómo estos medicamentos afectan la infección por SARS-CoV-2. Nuestros hallazgos fueron publicados el 30 de abril en la revista Nature.
Nuestro equipo multidisciplinario de investigadores de la Universidad de California en San Francisco, llamado QCRG, identificó 69 medicamentos y compuestos existentes con potencial para tratar COVID-19. Hace un mes, comenzamos a enviar cajas de estos medicamentos al Institut Pasteur en París y al Monte Sinaí en Nueva York para ver si realmente luchan contra el coronavirus.
En las últimas cuatro semanas, hemos probado 47 de estos medicamentos y compuestos en el laboratorio contra el coronavirus vivo. Me complace informar que identificamos algunos cables de tratamiento fuertes e identificamos dos mecanismos separados sobre cómo estos medicamentos afectan la infección por SARS-CoV-2. Nuestros hallazgos fueron publicados el 30 de abril en la revista Nature.
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Cada lugar en el que una proteína de coronavirus interactúa con una proteína humana es un sitio potencial farmacológico. QBI Coronavirus Research Group, CC BY-ND
El proceso de prueba
El mapa que desarrollamos y el catálogo de medicamentos de la FDA que analizamos mostró que había interacciones potenciales entre el virus, las células humanas y los medicamentos o compuestos existentes. Pero no sabíamos si los medicamentos que identificamos harían a una persona más resistente al virus, más susceptible o si harían algo.
Para encontrar esas respuestas, necesitábamos tres cosas: los medicamentos, los virus vivos y las células en las que evaluarlos. Sería óptimo probar las drogas en células humanas infectadas. Sin embargo, los científicos aún no saben qué células humanas funcionan mejor para estudiar el coronavirus en el laboratorio. En su lugar, utilizamos células de mono verde africano, que se utilizan con frecuencia en lugar de células humanas para probar medicamentos antivirales. Se pueden infectar fácilmente con el coronavirus y responder a las drogas muy de cerca a la forma en que lo hacen las células humanas.
Para encontrar esas respuestas, necesitábamos tres cosas: los medicamentos, los virus vivos y las células en las que evaluarlos. Sería óptimo probar las drogas en células humanas infectadas. Sin embargo, los científicos aún no saben qué células humanas funcionan mejor para estudiar el coronavirus en el laboratorio. En su lugar, utilizamos células de mono verde africano, que se utilizan con frecuencia en lugar de células humanas para probar medicamentos antivirales. Se pueden infectar fácilmente con el coronavirus y responder a las drogas muy de cerca a la forma en que lo hacen las células humanas.
Después de infectar estas células de mono con virus vivos, nuestros socios en París y Nueva York agregaron a la mitad los medicamentos que identificamos y mantuvieron la otra mitad como controles. Luego midieron la cantidad de virus en las muestras y la cantidad de células que estaban vivas. Si las muestras con drogas tuvieran un recuento de virus más bajo y más células vivas en comparación con el control, eso sugeriría que las drogas interrumpen la replicación viral. Los equipos también estaban buscando ver qué tan tóxicas eran las drogas para las células.
Con docenas de medicamentos, cada uno de los cuales necesita pruebas completas, para obtener resultados en cuatro semanas se requiere un esfuerzo continuo.
Después de clasificar los resultados de cientos de experimentos con 47 de los medicamentos pronosticados, parece que nuestras predicciones de interacción fueron correctas. De hecho, algunos de los medicamentos funcionan para combatir el coronavirus, mientras que otros hacen que las células sean más susceptibles a la infección.
Es increíblemente importante recordar que estos son hallazgos preliminares y no han sido probados en personas. Nadie debería salir a comprar estos medicamentos.
Pero los resultados son interesantes por dos razones. No solo encontramos medicamentos individuales que parecen prometedores para combatir el coronavirus o que pueden hacer que las personas sean más susceptibles a él; sabemos, a nivel celular, por qué sucede esto.
Es increíblemente importante recordar que estos son hallazgos preliminares y no han sido probados en personas. Nadie debería salir a comprar estos medicamentos.
Pero los resultados son interesantes por dos razones. No solo encontramos medicamentos individuales que parecen prometedores para combatir el coronavirus o que pueden hacer que las personas sean más susceptibles a él; sabemos, a nivel celular, por qué sucede esto.
Identificamos dos grupos de medicamentos que afectan el virus y lo hacen de dos maneras diferentes, una de las cuales nunca se ha descrito.
Interrumpiendo la traducción
En un nivel básico, los virus se propagan al ingresar a una célula, secuestrar parte de la maquinaria de la célula y usarla para hacer más copias del virus. Estos nuevos virus luego infectan otras células. Un paso de este proceso implica que la célula produzca nuevas proteínas virales a partir del ARN viral. Esto se llama traducción.
Al recorrer el mapa, notamos que varias proteínas virales interactuaban con proteínas humanas involucradas en la traducción y una cantidad de medicamentos interactuaban con estas proteínas. Después de probarlos, encontramos dos compuestos que interrumpen la traducción del virus.
Al recorrer el mapa, notamos que varias proteínas virales interactuaban con proteínas humanas involucradas en la traducción y una cantidad de medicamentos interactuaban con estas proteínas. Después de probarlos, encontramos dos compuestos que interrumpen la traducción del virus.
Los dos compuestos se llaman ternatina-4 y zotatifina. Ambos se usan actualmente para tratar el mieloma múltiple y parecen combatir el COVID-19 al unirse e inhibir las proteínas en la célula que se necesitan para la traducción.
La plitidepsina es una molécula similar a la ternatina-4 y actualmente se encuentra en un ensayo clínico para tratar COVID-19. La segunda droga, zotatifin, golpea una proteína diferente involucrada en la traducción. Estamos trabajando con el CEO de la compañía que lo produce para llevarlo a ensayos clínicos lo antes posible.
El coronavirus ataca las células humanas usando docenas de trucos tortuosos.
Receptores Sigma
El segundo grupo de drogas que identificamos funciona de una manera completamente diferente.
Los receptores celulares se encuentran tanto dentro como en la superficie de todas las células. Actúan como interruptores especializados. Cuando una molécula específica se une a un receptor específico, esto le dice a una célula que realice una tarea específica. Los virus a menudo usan receptores para infectar células.
Nuestro mapa original identificó dos prometedores receptores de células MV para tratamientos farmacológicos, SigmaR1 y SigmaR2. Las pruebas confirmaron nuestras sospechas.
Identificamos siete drogas o moléculas que interactúan con estos receptores. Dos antipsicóticos, haloperidol y melperona, que se usan para tratar la esquizofrenia, mostraron actividad antiviral contra el SARS-CoV-2. Dos potentes antihistamínicos, clemastina y cloperastina, también mostraron actividad antiviral, al igual que el compuesto PB28 y la hormona femenina progesterona.
Recuerde, todas estas interacciones hasta ahora solo se han observado en células de mono en placas de Petri.
En este momento no sabemos exactamente cómo las proteínas virales manipulan los receptores SigmaR1 y SigmaR2. Creemos que el virus usa estos receptores para ayudar a hacer copias de sí mismo, por lo que disminuir su actividad probablemente inhibe la replicación y reduce la infección.
Los receptores celulares se encuentran tanto dentro como en la superficie de todas las células. Actúan como interruptores especializados. Cuando una molécula específica se une a un receptor específico, esto le dice a una célula que realice una tarea específica. Los virus a menudo usan receptores para infectar células.
Nuestro mapa original identificó dos prometedores receptores de células MV para tratamientos farmacológicos, SigmaR1 y SigmaR2. Las pruebas confirmaron nuestras sospechas.
Identificamos siete drogas o moléculas que interactúan con estos receptores. Dos antipsicóticos, haloperidol y melperona, que se usan para tratar la esquizofrenia, mostraron actividad antiviral contra el SARS-CoV-2. Dos potentes antihistamínicos, clemastina y cloperastina, también mostraron actividad antiviral, al igual que el compuesto PB28 y la hormona femenina progesterona.
Recuerde, todas estas interacciones hasta ahora solo se han observado en células de mono en placas de Petri.
En este momento no sabemos exactamente cómo las proteínas virales manipulan los receptores SigmaR1 y SigmaR2. Creemos que el virus usa estos receptores para ayudar a hacer copias de sí mismo, por lo que disminuir su actividad probablemente inhibe la replicación y reduce la infección.
Curiosamente, un séptimo compuesto, un ingrediente que se encuentra comúnmente en los supresores de la tos, llamado dextrometorfano, hace lo contrario: su presencia ayuda al virus. Cuando nuestros socios probaron las células infectadas con este compuesto, el virus pudo replicarse más fácilmente y murieron más células.
Las pruebas de laboratorio son excelentes para generar leads, pero se deben realizar ensayos clínicos para saber si estos hallazgos se traducen en el mundo real.
Este es un hallazgo potencialmente muy importante, pero, y no puedo enfatizar esto lo suficiente, se necesitan más pruebas para determinar si alguien con COVID-19 debe evitar el jarabe para la tos con este ingrediente.
Todos estos hallazgos, aunque emocionantes, deben someterse a ensayos clínicos antes de que la FDA o cualquier otra persona concluya si tomar o dejar de tomar alguno de estos medicamentos en respuesta a COVID-19. Ni las personas ni los responsables políticos ni los medios de comunicación deberían entrar en pánico y sacar conclusiones precipitadas.
Otra cosa interesante a tener en cuenta es que la hidroxicloroquina, el controvertido medicamento que ha mostrado resultados mixtos en el tratamiento de COVID-19, también se une a los receptores SigmaR1 y SigmaR2. Pero según nuestros experimentos en ambos laboratorios, no creemos que la hidroxicloroquina se una a ellos de manera eficiente.
Todos estos hallazgos, aunque emocionantes, deben someterse a ensayos clínicos antes de que la FDA o cualquier otra persona concluya si tomar o dejar de tomar alguno de estos medicamentos en respuesta a COVID-19. Ni las personas ni los responsables políticos ni los medios de comunicación deberían entrar en pánico y sacar conclusiones precipitadas.
Otra cosa interesante a tener en cuenta es que la hidroxicloroquina, el controvertido medicamento que ha mostrado resultados mixtos en el tratamiento de COVID-19, también se une a los receptores SigmaR1 y SigmaR2. Pero según nuestros experimentos en ambos laboratorios, no creemos que la hidroxicloroquina se una a ellos de manera eficiente.
Los investigadores saben desde hace tiempo que la hidroxicloroquina se une fácilmente a los receptores en el corazón y puede causar daños. Debido a estas diferencias en las tendencias de unión, no creemos que la hidroxicloroquina sea un tratamiento confiable. Los ensayos clínicos en curso pronto aclararán estas incógnitas.
Tratamiento más temprano que tarde
Nuestra idea era que al comprender mejor cómo interactúan el coronavirus y los cuerpos humanos, podríamos encontrar tratamientos entre los miles de medicamentos y compuestos que ya existen.
Nuestra idea funcionó. No solo encontramos múltiples medicamentos que podrían combatir el SARS-CoV-2, aprendimos cómo y por qué.
Pero eso no es lo único por lo que estar entusiasmado. Estas mismas proteínas que el SARS-CoV-2 usa para infectar y replicarse en las células humanas y que son el objetivo de estos medicamentos también son secuestradas por los coronavirus relacionados SARS-1 y MERS. Entonces, si alguno de estos medicamentos funciona, probablemente será efectivo contra COVID-22, COVID-24 o cualquier iteración futura de COVID que pueda surgir.
Pero eso no es lo único por lo que estar entusiasmado. Estas mismas proteínas que el SARS-CoV-2 usa para infectar y replicarse en las células humanas y que son el objetivo de estos medicamentos también son secuestradas por los coronavirus relacionados SARS-1 y MERS. Entonces, si alguno de estos medicamentos funciona, probablemente será efectivo contra COVID-22, COVID-24 o cualquier iteración futura de COVID que pueda surgir.
¿Estas pistas prometedoras tendrán algún efecto?
El siguiente paso es probar estos medicamentos en ensayos en humanos. Ya hemos comenzado este proceso y, a través de estos ensayos, los investigadores examinarán factores importantes como la dosis, la toxicidad y las posibles interacciones beneficiosas o perjudiciales dentro del contexto de COVID-19.
Nevan Krogan
Profesor y Director del Instituto de Biociencias Cuantitativas e Investigador Principal de los Institutos Gladstone, University of California, San Francisco
Importante: Esta publicación es solo informativa y no debe ser tomada como recomendación médica ni farmacológica. Usted siempre debe consultar a su proveedor de salud para cualquier tratamiento a seguir. Rucuerde que los medicamentos pueden diferir en el resultado de cada paciente, no se automedique.
Agradecemos a The conversation la licencia de esta publicación.
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