EL CORONAVIRUS Y EL CÁNCER SECUESTRAN LAS MISMAS PARTES EN LAS CÉLULAS HUMANAS PARA PROPAGARSE
Nuestro equipo identificó los medicamentos contra el cáncer existentes que podrían combatir el COVID-19
La mayoría de los antivirales en uso hoy en día apuntan a partes de un virus invasor en sí. Desafortunadamente, SARS-CoV-2 – el virus que causa COVID-19 – ha demostrado ser difícil de matar.
Pero los virus dependen de los mecanismos celulares en las células humanas para ayudarles a propagarse, por lo que debería ser posible cambiar un aspecto del cuerpo de una persona para prevenir eso y ralentizar el virus lo suficiente como para permitir que el sistema inmunitario luche contra el invasor.
Soy un biólogo cuantitativo, y mi laboratorio construyó un mapa de cómo el coronavirus utiliza células humanas. Usamos ese mapa para encontrar fármacos ya existentes que podrían ser reutilizados para luchar contra COVID-19 y hemos estado trabajando con un grupo internacional de investigadores llamado QBI Coronavirus Research Group para ver si los fármacos que identificamos mostraron alguna promesa. Muchos lo han hecho.
Durante años, los investigadores han sospechado que las quinasas (interruptores de control biológico que los virus utilizan para apoderarse de las células) podrían ser dirigidas a combatir las infecciones. En los últimos meses, construimos un segundo mapa más detallado buscando específicamente las quinasas que el coronavirus está secuestrando.
Usando este mapa, identificamos algunos medicamentos contra el cáncer ya existentes que alteran la función de las quinasas que el SARS-CoV-2 secuestra, y comenzamos a probarlos en células infectadas por coronavirus. Los resultados de estas primeras pruebas son lo suficientemente prometedores como para que estemos trabajando con algunos grupos y ya hemos comenzado los ensayos clínicos en humanos.
Este mapa muestra cómo el coronavirus cambia la función de las quinasas (interruptores celulares implicados en la mayoría de los procesos biológicos) y las proteínas que controlan. Guió a investigadores de UCSF a medicamentos contra el cáncer que podrían combatir COVID-19. Bouhaddou et al. © Elsevier 2020. CC BY-ND
Kinasas en la enfermedad y como objetivos farmacológicos
Las quinasas son proteínas que se encuentran en cada célula de nuestro cuerpo. Hay 518 quinasas humanas, y actúan como centros de control principales para prácticamente todos los procesos en el cuerpo. Son capaces de añadir un pequeño marcador – un proceso llamado fosforilación – a otras proteínas y así cambiar cómo, si y cuándo una proteína fosforilada puede hacer su trabajo.
Por ejemplo, si una célula se está preparando para crecer ( digamos, para sanar un corte en el dedo , las quinasas específicas se encenderán y comenzarán a decir a las proteínas implicadas en el crecimiento celular qué hacer. Muchos tipos de cáncer son causados por quinasas hiperactivas que conducen al crecimiento celular incontrolado, y los medicamentos que ralentizan las quinasas pueden ser altamente eficaces en el tratamiento del cáncer.
Las quinasas son actores centrales en la función celular, así como en la mayoría de las enfermedades, por lo que los investigadores y compañías farmacéuticas las han estudiado con gran detalle.
Las quinasas también son bastante fáciles de atacar con medicamentos debido a cómo agregan marcadores de fosforilación a las proteínas. Los investigadores han desarrollado un gran número de medicamentos, particularmente medicamentos contra el cáncer, que funcionan esencialmente lanzando una llave en la mecánica de quinasas específicas con el fin de detener el crecimiento celular.
Entonces, ¿qué tiene que ver esto con el coronavirus? Bueno, los virus y el cáncer tienen más en común de lo que crees. El cáncer es esencialmente un mal funcionamiento de la maquinaria celular que causa el crecimiento celular fugitivo.
Los virus también cambian la función de la maquinaria celular, aunque a propósito, pero en lugar de causar el crecimiento celular, la maquinaria se reutiliza para producir más virus. No es de extrañar que los virus tomen el control de muchas quinasas para hacer esto.
La imagen del microscopio muestra una célula infectada con crecimientos de SARS-CoV-2 y filopodia (en blanco) que se extiende desde la superficie celular que contiene partículas virales (en rojo). Dr. Robert Grosse, CIBSS, University of Freiburg / Bouhaddou et al. © Elsevier 2020, CC BY-ND
Coronavirus a los mandos
Esta idea – que SARS-CoV-2 está utilizando quinasas para secuestrar maquinaria celular – es la razón por la que queríamos construir un mapa de cada quinasa que es tomada por el coronavirus. Cualquier interacción virus-kinasa podría ser un objetivo potencial para los medicamentos.
Para ello, primero infectamos las células de monos verdes, que son bastante buenos sustitutos de las células humanas cuando se trata de infección por virus, con SARS-CoV-2. Luego pusimos a tierra estas células infectadas y usamos un dispositivo llamado espectrómetro de masas para ver qué proteínas se fosforilaron en estas células infectadas. Luego hicimos lo mismo con las células sanas.
Es imposible ver realmente qué quinasas se activan en cualquier momento, pero dado que cada quinasa puede adjuntar marcadores de fosforilación a sólo unas pocas proteínas específicas, los investigadores pueden mirar las proteínas fosforiladas para determinar qué quinasas están activas en cualquier momento.
Hicimos dos listas: una lista de proteínas fosforiladas en células sanas y una lista de proteínas fosforiladas en células infectadas. Luego comparamos los dos, y al observar las diferencias entre las listas infectadas y no infectadas, pudimos determinar qué quinasas utiliza el coronavirus para reproducirse.
Debido a que los investigadores todavía no entienden completamente lo que hacen todas las 518 quinasas humanas, pudimos buscar efectos en sólo 97 de las que conocemos más. Pero eso resultó ser más que suficiente. De esas 97 quinasas, encontramos 49 que el virus afecta.
Algunas de las más interesantes incluyen Casein Kinase 2, que participa en el control de cómo se forma una célula. También identificamos varias quinasas que trabajan juntas en lo que se llama la vía de señalización p38/MAPK. Esta vía responde y controla la reacción de inflamación de nuestro cuerpo. Es posible que estas quinasas podrían estar involucradas en la tormenta de citoquinas – una reacción excesiva del sistema inmune peligroso – que algunos pacientes con COVID-19 grave experimentan.
Al identificar las quinasas involucradas en la replicación SARS-CoV-2, también pudimos aprender mucho sobre cómo el virus cambia nuestros cuerpos. Por ejemplo, la CK2 se vuelve mucho más activa durante el curso de la infección por coronavirus y provoca el crecimiento de pequeños tubos que se extienden desde la superficie de la célula. Bajo un microscopio, parece que la célula tiene la cabeza llena de pelo. Creemos que SARS-CoV-2 podría estar usando estos crecimientos celulares largos, llamados filopodia, como carreteras virales para acercar nuevos virus a las células vecinas, facilitando así la infección.
Inhibidores de las quinasas en el laboratorio y en los ensayos clínicos
Aprender más sobre la función del virus es interesante para un biólogo como yo y podría ser útil en el futuro, pero el objetivo final de nuestro proyecto era encontrar medicamentos para tratar COVID-19.
Una vez que supimos qué quinasas utiliza SARS-CoV-2 para replicar y las proteínas que cambian, buscamos a través de una base de datos de alrededor de 250 fármacos inhibidores de la quinasa para ver si alguno de ellos se dirigió a las quinasas utilizadas por el virus. Para aumentar nuestras posibilidades, también buscamos medicamentos que golpearan algunas de las proteínas sobre las que actúan las quinasas. Y por supuesto, encontramos algunos.
Hay 87 medicamentos existentes que cambian las vías controladas por la quinasa utilizadas por el coronavirus. La mayoría de estos medicamentos ya están aprobados para uso humano o actualmente están en ensayos clínicos para tratar el cáncer, y podrían reutilizarse rápidamente para tratar a pacientes con COVID-19.
Con estas pistas, nuestros colaboradores en Nueva York y París probaron el efecto de 68 de esos medicamentos en células infectadas con SARS-CoV-2. Varios de estos fueron efectivos para matar el virus en las células. Algunos de los que estamos especialmente entusiasmados (silmitasertib, gilteritinib, ralimetinib, apilimod y dinaciclib) están aprobados para tratamiento, en pruebas clínicas o en desarrollo preclínico para diversas enfermedades.
Silmitasertib detiene la caseína quinasa 2, la quinasa que hace que las células desarrollen el virus que propaga los tubos de filopodia. Tan pronto como la compañía que fabrica silmitasertib escuchó esta noticia, anunciaron que querían probar el medicamento contra COVID-19 en la clínica.
Silmitasertib detiene la caseína quinasa 2, la quinasa que hace que las células desarrollen el virus que propaga los tubos de filopodia. Tan pronto como la compañía que fabrica silmitasertib escuchó esta noticia, anunciaron que querían probar el medicamento contra COVID-19 en la clínica.
Las drogas que golpean las vías de la quinasa han estado en el radar de los investigadores como potenciales antivirales poderosos durante años, pero ninguna ha llegado a buen puerto. Al analizar esta nueva área de aplicaciones de drogas y utilizar nuestro nuevo enfoque de mapeo, nuestro equipo ha agregado docenas de drogas a la creciente lista de herramientas potenciales para ayudar a combatir esta pandemia.
Todavía es demasiado pronto para decir si alguno de estos funcionará para tratar COVID-19 en pacientes, pero cuantas más posibilidades tengamos, mejor.
Nevan Krogan
Profesor y Director del Instituto de Biociencias Cuantitativas e Investigador Principal de Gladstone Institutes.
Universidad de California, San Francisco.
Nota: La información publicada no puede ser tomada como tratamiento médico. Si usted tiene algún síntoma persistente acuda a un centro de atención de salud.
Agradecemos a The Conversatión la licencia de esta publicación.
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